L'importance de la qualité dans la production pharmaceutique

Dans le secteur pharmaceutique, anticiper les menaces de contamination est un enjeu majeur. La fabrication des médicaments repose sur de nombreuses étapes successives, mélange des poudres, compression, encapsulage… lors desquelles il est indispensable de se protéger de tout risque de contamination.

Il existe, en effet, plusieurs menaces importantes :

• La contamination chimique, due aux vapeurs ou aux mélanges de molécules…
• La contamination physique, due à des mélanges de particules dans les machines.
• La contamination biologique, suite à la présence d’agents pathogènes ou au développement de bactéries ou de virus.

Pour éviter ces risques de contamination croisée, des protocoles très rigoureux sont déployés : désinfection ou stérilisation des ustensiles, spécifications techniques…

Une chaîne de fabrication doit être en mesure de garantir la production de médicaments dont l’efficacité est avérée et qui sont parfaitement sûrs. C’est ainsi que l’OMS a rédigé, en 1968 dans sa toute première version, son projet de Bonnes Pratiques de Fabrication, BPF.

Les Bonnes Pratiques de Fabrication

Les BPF se résument souvent en reprenant le diagramme effet / causes des 5M :

• Méthode : choix des procédures, description des tâches
• Matériel : machines et outils employés
• Milieu : infrastructures en conformité et étude de l’environnement (température, pression…)
• Main d’œuvre : formation, organisation du personnel
• Matières utilisées : vérification et consignation

La traçabilité : un gage de qualité

Toutes les procédures de fabrication font l’objet d’un suivi très précis. Il s’agit notamment de :

• Planifier toutes les étapes de la production (cahier des charges) et de remplir des feuilles de route conformes aux BPF lors de la conception.
• Suivre les procédures pour éviter toute contamination et procéder à un relevé régulier des opérations.
• Intégrer un contrôle qualité régulier et des tests de performance.
• Réaliser la maintenance des équipements et respecter des normes d’hygiène rigoureuses.

Tous ces renseignements sont, entre autres, consignés dans le dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché, AMM. L’industrie pharmaceutique applique ainsi le concept de l’Assurance Qualité. En d’autres termes, c’est aussi ce qu’on appelle communément la traçabilité.

Le respect des réglementations pour une production sûre

Si la traçabilité permet d’améliorer les performances, dans l’industrie pharmaceutique, c’est aussi une obligation réglementaire et un outil précieux notamment en cas de contamination.

On distingue ainsi la traçabilité produit, qui correspond au contrôle de la qualité, de la traçabilité logistique, qui est une sorte d’historique permettant de suivre toute la “vie” du produit. Gage de qualité et d’authenticité, elle permet d’identifier les matières utilisées, leur provenance, les étapes du procédé de fabrication, les équipements utilisés, les distributeurs et les clients ayant consommé ce médicament.

Ce système est ainsi une façon d’inventorier tous les médicaments produits et de retrouver rapidement des lots qui seraient contaminés pour les rappeler et les retirer du marché.

Entre chaque étape de la production, la vérification du bon fonctionnement des appareils et des équipements permet d’anticiper les risques de panne et d’assurer une production continue et non contaminée. D’ailleurs les BPF soulignent que “la mise en place et le maintien d’un système d’assurance de la qualité satisfaisant de même que la qualité de la fabrication des médicaments, reposent sur l’ensemble du personnel » (chapitre 2, Principes).

Les différentes opérations de maintenance

Pour se préserver des risques de contamination et garantir la sécurité du personnel, il est nécessaire de nettoyer régulièrement toutes les infrastructures et d’imposer des règles très strictes d’hygiène ainsi que le port d’équipement de protection individuel, EPI, pour le personnel opérant.

Les opérations de maintenance comprennent :

• La réalisation de contrôles et de tests dans le cadre d’une maintenance préventive.
• L’identification des dysfonctionnements et le déploiement des mesures à prendre (diagnostic et mesure corrective). L’opérateur de maintenance doit être capable de reconnaître les formes galéniques des médicaments, un savoir indispensable pour intervenir sur les procédés de fabrication et de conditionnement.
• Les interventions sur des équipements (démontage, ajustage, tolérance de serrage, remplacement, remontage…) incluant le remplacement de certaines pièces (roulements, pignons, départs moteurs…) ainsi que le changement de composants d’automates, de capteurs et d’instruments de mesure (sonde de température, enregistreurs…)
• Le paramétrage des équipements : réglages et contrôles de remise en route.
• Les opérations de nettoyage des locaux et des équipements en accord avec la réglementation.
• L’application des contraintes relatives à la sécurité du personnel, en particulier dans les zones à atmosphère contrôlée, ZAC.
• L’organisation des plannings de maintenance et la formation des techniciens et opérateurs.
• La rédaction de document : description des procédures, des modes opératoires, analyse des indicateurs de qualité…

Ces opérations sont réparties en 5 niveaux qui définissent la complexité des interventions.

Les formes de maintenance

Elles se distinguent par leur nature mais aussi leur fréquence et leur durée.

La maintenance préventive : Il s’agit de toutes les opérations de nettoyage et d’entretien pour se protéger d’accidents et des risques de contamination. Elle est définie à partir de l’étude de criticité et suit un planning précis.

La maintenance prédictive : Elle inclut de remplacer régulièrement certaines pièces ou machines afin de prévenir les pannes et défaillances et d’assurer une production ininterrompue (mise en place d’outils de contrôle et d’un stock de pièces critiques).

La maintenance corrective : Elle intervient lorsqu’une réparation ou un remplacement est nécessaire.

La maintenance palliative : Plus temporaire, il s’agit d’une intervention d’urgence, par exemple quand un équipement est en panne.

Si des maintenances correctives sont régulièrement nécessaires, la palliative, plus coûteuse et ponctuelle, peut être évitée grâce à la mise en place d’opérations préventives et curatives. Mais, le choix de leur mise en œuvre dépend de plusieurs facteurs : tarif, fiabilité, formation et compétences du personnel…

Des procédures rigoureuses

À partir des documents techniques, des supports d’exploitation et des relevés, des audits réguliers permettent d’évaluer avec précision la maintenance à mettre en œuvre. En plus de ces documents, les procédures sont soumises à de nombreuses règles : consignes de nettoyage, tests systématiques des machines…

Au niveau des équipements, le logbook permet d'enregistrer toutes les données sur l'étalonnage, l’entretien, le nettoyage et les réparations. Toutes les interventions de maintenance sont ainsi archivées et peuvent être consignées dans l’ERP, un progiciel de gestion intégré, de l’entreprise.

La validation des méthodes analytiques est une étape cruciale pour garantir la qualité des médicaments. Elle permet de s'assurer que les tests effectués sur les produits pharmaceutiques sont fiables et reproductibles. Cette validation inclut des paramètres tels que la spécificité, la linéarité, l'exactitude et la précision. Selon une étude récente de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), 95% des laboratoires pharmaceutiques français ont mis en place des protocoles de validation conformes aux directives de l'EMA (European Medicines Agency) et de la FDA (Food and Drug Administration). Ces protocoles rigoureux permettent de détecter les moindres variations dans la composition des médicaments, assurant ainsi leur sécurité et leur efficacité. Par exemple, pour un médicament biotechnologique, la validation des méthodes immunologiques et immuno-hématologiques peut prendre jusqu'à 6 mois, impliquant des investissements conséquents mais essentiels pour garantir la qualité du produit final.

La maîtrise de la variabilité est un défi majeur dans la production pharmaceutique. Elle nécessite un contrôle strict des paramètres critiques tout au long du processus de fabrication. Les entreprises pharmaceutiques mettent en place des systèmes de contrôle statistique des processus (SPC) pour surveiller en temps réel les variations et ajuster les paramètres de production. Une enquête menée auprès de 50 sites de production en Europe a révélé que l'utilisation de technologies d'analyse en temps réel (PAT - Process Analytical Technology) a permis de réduire la variabilité inter-lots de 40% en moyenne. Ces systèmes permettent de détecter rapidement les déviations par rapport aux spécifications et d'intervenir avant que le lot ne soit compromis. Par exemple, dans la production d'un médicament sous forme de comprimé, le contrôle continu de paramètres tels que la granulométrie, l'humidité et la force de compression permet d'assurer une uniformité de dosage supérieure à 99,5%. Cette approche proactive du contrôle qualité contribue non seulement à garantir la sécurité et l'efficacité des médicaments, mais aussi à optimiser les coûts de production en réduisant les rejets et les retraitements.